Henry Turner, con trai của Will Turner và Elizabeth Swann mong muốn phá giải lời nguyền mà con tàu Người Hà Lan bay đeo bám cha mình, quyết định lên đường đi tìm Jack Sparrow. Anh muốn nhờ Jack tìm cây đinh ba của thần biển Poseidon. Người đời truyền tai nhau rằng bất cứ ai sở hữu bảo vật thần thoại ấy sẽ trở thành bá chủ đại dương, phá bỏ được bất cứ lời nguyền nào ngoài biển khơi. Trên đường đi tìm Jack, Henry vô tình gặp được thuyền trưởng Armando Salazar cùng binh đoàn Hải quân Tây Ban Nha. Salazar nhờ Henry nhắn lại với Jack rằng sẽ sớm trả thù anh. Nguyên nhân là năm xưa Salazar cùng binh đoàn hải quân Tây Ban Nha hùng mạnh đi truy lùng và tiêu diệt cướp biển ở khắp nơi, Jack lúc này còn trẻ đã được thuyền trưởng hiện thời trước khi chết giao lại chiếc la bàn cũng như sứ mệnh tiếp tục chiến đấu với Salazar. Jack đã lừa Salazar cùng binh đoàn hải quân Tây Ban Nha đuổi theo và khiến họ mắc kẹt trong tam giác quỷ với lời nguyền mãi mãi không thể đặt chân lên đất liền.

Tại đảo Saint Martin, Jack Sparrow cùng thủy thủ đoàn của mình âm mưu cướp chiếc két sắt tại ngân hàng bằng kế hoạch dùng ngựa kéo chiếc két sắt ra biển. Trên đường tẩu thoát, Jack gặp Carina Smyth - một cô gái mồ côi nghiên cứu về thiên văn học nhưng bị nghi ngờ là phù thủy và bị kết án tử hình cũng đang trên đường chạy trốn. Vụ cướp ngân hàng thất bại, thủy thủ đoàn bỏ Jack mà đi. Trong cơn tuyệt vọng, Jack cầm chiếc la bàn cho chủ quán rượu đổi lấy rượu uống. Việc này cũng vô tình giải thoát Armando Salazar cùng binh đoàn Hải quân Tây Ban Nha của hắn. Lúc Jack bước ra khỏi quán rượu thì bị quân lính Hoàng gia Anh bắt. Carina Smyth trốn thoát và tình cờ gặp Henry Turner trôi dạt vào đảo Saint Martin cùng câu chuyện về cây đinh ba của thần biển Poseidon. Cô cũng bị quân lính Hoàng gia Anh bắt lại đưa về trại giam để sáng mai hành hình cùng với Jack. Henry lén vào trại giam gặp Jack. Henry đồng ý giải cứu Jack với điều kiện Jack phải cùng anh đi tìm cây đinh ba và Jack đồng ý. Henry trả tiền thù lao cho thủy thủ đoàn cũ của Jack để nhờ họ hợp sức với mình giải cứu Jack và Carina. Tất cả bọn họ chạy thoát ra bờ biển, cả đoàn cùng ra khơi để đi tìm cây đinh ba. Chuyến đi không chỉ có Henry và Jack cùng thủy thủ đoàn mà còn có Carina. Cô cũng muốn tìm cây đinh ba để hiểu hơn về thân phận của cha mẹ mình. Trên con tàu Hải Âu Hấp Hối, Carina tiết lộ rằng cây đinh ba nằm ở một hòn đảo mà vị trí của nó chỉ được xác định bằng bản đồ Bất Khả Đọc tức những ngôi sao trên trời.

Salazar lúc này đã được tự do trên biển, hắn tấn công những chiếc tàu của Hector Barbossa. Sau cùng, Salazar chiếm được tàu của Barbossa. Để giữ mạng sống, Barbossa đồng ý giúp Salazar truy tìm Jack, vì lúc này Barbossa đang giữ chiếc la bàn mà Jack cầm ở quán rượu nên có thể tìm ra anh. Salazar và Barbossa sau cùng cũng đuổi kịp tàu Hải Âu Hấp Hối nhưng Jack, Henry và Carina đã lên xuồng nhỏ chạy trốn vào vịnh Hangman. Vì lời nguyền khiến Salazar không thể lên bờ nên hắn buộc phải nhờ Barbossa lên vịnh bắt Jack về. Lúc này, Hải quân Hoàng gia Anh cũng đuổi kịp tàu Hải Âu Hấp Hối và bắt giam toàn bộ thủy thủ đoàn.

Trên vịnh Hangman, Jack gặp lại một người bạn cũ - Pig Kelly và bị bắt buộc thành hôn với em gái hắn - Beatrice. Barbossa giải thoát toàn bộ mọi người cũng như phá giải lời nguyền đưa con tàu Ngọc trai đen trở lại biển cả. Barbossa giao quyền thuyền trưởng lại cho Carina để cô lái tàu đến hòn đảo có cây đinh ba. Thủy thủ đoàn của Jack sau đó cũng trốn thoát khỏi Hải quân Anh và hội ngộ với Jack trên tàu Ngọc trai đen. Thông qua quyển nhật ký và viên hồng ngọc, Barbossa nhận ra Carina chính là con gái mình nhưng không cho cô biết.

Tàu của Salazar và tàu của Hải quân Anh đuổi kịp tàu Ngọc trai đen. Salazar tiêu diệt tàu của Hải quân Anh rồi bắt được Henry. Tàu Ngọc trai đen đã đến được hòn đảo trên bản đồ Bất Khả Đọc. Carina gắn viên hồng ngọc vào chỗ còn thiếu trên hình cây đinh ba trên đảo. Biển tách ra làm đôi làm tất cả rơi xuống đáy biển. Salazar cùng thuộc hạ của hắn cũng xuống đáy biển để giết Jack. Henry sau đó chém gãy cây đinh ba và mọi lời nguyền ngoài biển khơi cũng bị phá giải theo. Lúc này, nước biển bắt đầu chảy xuống, con đường dưới đáy biển đang đóng lại. Thủy thủ đoàn trên tàu Ngọc trai đen thả mỏ neo xuống kéo cả nhóm lên. Vì số người quá nhiều làm nặng nên không thể kéo mỏ neo lên, Barbossa quyết định hi sinh thân mình kéo Salazar xuống đáy biển. Trong giây phút đó, Carina nhìn thấy hình xăm cây đinh ba trên tay của Barbossa giống hình vẽ trên quyển nhật ký và cô biết được Barbossa chính là cha mình. Cô quyết định đổi tên mình lại thành Carina Barbossa. Kết thúc chuyến đi, Carina cùng với Henry về đoàn tụ với cha mẹ anh. Còn Jack thì cùng thủy thủ đoàn tiếp tục ra khơi, con khỉ của Barbossa cũng ở trên tàu và trả chiếc la bàn lại cho anh.

Trong phần cảnh hậu danh đề, Will Turner đang ngủ cùng vợ là Elizabeth Swann thì mơ thấy cái bóng của Davy Jones xuất hiện với tư thế chuẩn bị tấn công anh. Will tỉnh giấc không thấy cái bóng đâu nữa nghĩ là 1 giấc mơ nên anh ngủ tiếp. Tuy vậy những dấu hiệu sau đó đã cho thấy rất có khả năng Davy Jones đã được tái sinh chứ không hẳn là giấc mơ.